Феохромоцитома – это секретирующая катехоламины опухоль, состоящая из хромаффинных клеток и обычно локализующаяся в надпочечниках. Она проявляется постоянной или пароксизмальной артериальной гипертензией. Диагноз основывается на результатах определения производных катехоламинов в крови и моче. Выяснению локализации опухоли способствуют визуализирующие методы, особенно КТ или МРТ. Лечение заключается в удалении опухоли (если это возможно). К медикаментозным препаратам, нормализующим АД, относятся альфа-блокаторы, обычно в сочетании с бета-блокаторами.

Секретируемые катехоламины включают норадреналин, адреналин, дофамин, а также диоксифенилаланин (ДОФА) в различных пропорциях. Почти 90% феохромоцитом локализуется в мозговом веществе надпочечников, но они могут присутствовать и в других тканях, образующихся из клеток нервного гребешка. Возможными местами их расположения являются:

• Параганглии симпатической цепочки
  

• Забрюшинные узлы вдоль аорты
  

• Каротидное тельце
  

• Орган Цуккеркандля
  

• Мочеполовая система
  

• Головной мозг
  

• Перикардиальная сумка
  

• Дермоидные кисты
  

Надпочечниковые феохромоцитомы встречаются у мужчин и женщин с одинаковой частотой; в 10% случаев (у детей в 20%) они присутствуют с обеих сторон и менее чем в 10% являются злокачественными. Среди вненадпочечниковых опухолей на долю злокачественных приходится 30%. Феохромоцитомы обнаруживаются в любом возрасте, но с максимальной частотой – между 20 и 40 годами. В настоящее время считают, что примерно 25-30% таких опухолей обусловлено зародышевыми мутациями.

Феохромоцитомы могут иметь разные размеры, но в среднем их диаметр составляет 5-6 см. Вес колеблется от 50 до 200 г, хотя описаны опухоли весом в несколько килограммов. Иногда они настолько велики, что доступны пальпации или вызывают симптомы сдавления или обструкции. Независимо от гистологического строения опухоль считается доброкачественной, если не распространяется за капсулу и не метастазирует. В целом, крупные опухоли с большей вероятностью могут быть злокачественными.

Феохромоцитомы могут свидетельствовать о наличии синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН) типа 2А и 2В, которому сопутствуют или же могут появиться впоследствии другие эндокринные опухоли (опухоль околощитовидных желез или медуллярная карцинома щитовидной железы). Они развиваются у 1% больных с нейрофиброматозом и встречаются при гемангиобластомах и почечно-клеточном раке в рамках болезни фон Гиппеля-Линдау. В основе семейных феохромоцитом и опухолей каротидного тельца могут лежать мутации в гене сукцинатдегидрогеназы, равно как и в других генах, кодирующих сигнальные молекулы.

Клинические проявления


Основным признаком является артериальная гипертензия, которая примерно в 45% случаев имеет пароксизмальный характер. Феохромоцитома присутствует примерно у 1 из 1000 пациентов с повышенным АД. К общим симптомам и признакам относятся:

• Тахикардия
  

• Повышенная потливость
  

• Постуральная гипотензия
  

• Тахипноэ
  

• Холодная и липкая кожа
  

• Сильная головная боль
  

• Стенокардия
  

• Выраженное сердцебиение
  

• Тошнота и рвота
  

• Боль в эпигастральной области
  

• Нарушения зрения
  

• Одышка
  

• Парестезии
  

• Запор
  

• Чувство обреченности
  

Пароксизмальные приступы могут быть спровоцированы пальпацией опухоли, переменой положения тела, сжатием или массажем брюшной полости, вводным наркозом, эмоциональной травмой, не встретившей сопротивления бета-блокадой (что как ни парадоксально повышает АД, блокируя бета-опосредованную вазодилятацию) или мочеиспусканием (если опухоль находится в мочевом пузыре). У пожилых людей указывать на феохромоцитому может резкая потеря веса на фоне постоянной артериальной гипертонии.

При физикальном обследовании, если оно проводится вне приступа, можно обнаружить только повышенное АД. Ретинопатия и кардиомегалия зачастую выражены меньше, чем можно было бы ожидать при данной степени артериальной гипертонии, но иногда отмечается специфическая катехоламиновая кардиомиопатия.

Диагностика

• Определение свободных метанефринов в плазме или метанефринов в моче
  

• При положительных результатах определения катехоламинов – КТ или МРТ грудной и брюшной полости
  

• Возможно, визуализация с помощью 123I-метайодбензилгаунидина (МЙБГ)
  

Феохромоцитому следует подозревать у пациентов с типичными симптомами и особенно при возникновении внезапных необъяснимых приступов резкого подъема АД. Для диагноза необходимо обнаружить высокие уровни производных катехоламинов в сыворотке или моче.

Исследование крови

Уровень свободного метанефрина в плазме, обладает 99%-ной чувствительностью. Такой показатель, как уровень свободных метанефринов в плазме, обладает 99%-ной чувствительностью, значительно более высокой, чем уровни адреналина и норадреналина поскольку он остается повышенным постоянно, тогда как адреналин и норадреналин секретируются эпизодически. Резко повышенный уровень норадреналина в плазме практически не оставляет сомнений в диагнозе.

Исследование мочи

Определение содержание метанефринов в моче немного менее характерно, чем уровня свободных метанефринов в плазме, но чувствительность этого теста достигает 95%. Нормальные результаты, полученные при 2-3 повторных определениях, несмотря на артериальную гипертонию у пациента, практически исключают диагноз. Почти столь же точными показателями являются уровни норадреналина и адреналина в моче. Основными метаболитами адреналина и норадреналина, выводимыми с мочой, являются метанефрины, ванилилминдальная кислота (ВМК) и гомованилиновая кислота (ГВК). У здорового человека содержание этих соединений в моче крайне незначительно. Ниже приведены нормальные показатели суточной экскреции:

Свободный адреналин и норадреналин100 μг (582 нмолей)

Общие метанефрины: 1,3 мг (7,1 мкмолей).

ВМК (ванилилминдальная кислота): < 10 мг (< 50 мкмоль)

ГВК (гомованилиновая кислота): < 15 мг (< 82,4 мкмоль).

При феохромоцитоме экскреция адреналина и норадреналина и их метаболитов эпизодически возрастает. Повышенная экскреция этих соединений может иметь место и при других состояниях (нейробластоме, коме, обезвоживании, апноэ во сне) и при тяжелом стрессе, а также у пациентов, получающих алкалоиды раувольфии, метилдопу или катехоламины, а также при потреблении продуктов, содержащих большие количества ванили (особенно в условиях почечной недостаточности).

Другие исследования

Уменьшение ОЦК может обусловить ложное повышение уровня гемоглобина и гематокрита. Могут иметь место также гипергликемия, глюкозурия и даже явный сахарный диабет с повышенным уровнем свободных жирных кислот и глицерина в плазме натощак. Содержание инсулина в плазме оказывается неадекватно низким для данного уровня глюкозы. После удаления феохромоцитомы может развиться гипогликемия, особенно при применении пероральных сахароснижающих препаратов.

Провокационные тесты с гистамином или тирамином представляют опасность и не должны проводиться. При феохромоцитоме быстрое внутривенное введение 0,5-1 мг глюкагона у пациентов с нормальным кровяным давлением провоцирует повышение АД в течение 2 мин. > чем на 35/25 мм рт. ст., но в настоящее время в проведении этого теста нет необходимости. Для купирования любого гипертензивного криза следует иметь под рукой фентоламин мезилат. (в РФ не зарегистрирован)

Скрининговые исследования предпочтительнее провокационных тестов. Общий подход предусматривает определение уровня метанефринов в плазме или моче и отказ от провокационных проб. У пациентов с повышенным содержанием катехоламинов в плазме можно проводить супрессивный тест с приемом клонидина внутрь или с внутривенным введением пентолиния, но это редко необходимо.

При аномальных результатах скрининговых тестов обычно используют визуализирующие методы с целью определить локализацию опухоли. Проводят КТ и МРТ грудной и брюшной полости с контрастом и без него. При использовании изотонических контрастных сред нет необходимости в блокаде адренорецепторов. Также успешно используется ФДГ-ПЭТ, особенно при исследовании больных с мутацией сукцинатдегидрогеназы.

Для установления локализации опухоли определяют также концентрации катехоламинов в плазме при отборе проб крови из полой вены на разных ее уровнях, в том числе на уровне впадения надпочечниковых вен: чем ближе к вене, дренирующей опухоль, тем выше должен быть уровень норадреналина в пробе. Определение соотношения концентрации норадреналин/ адреналин в надпочечниковых венах может помочь при выявлении небольших надпочечниковых новообразований, но в настоящее время оно редко необходимо.

В локализации феохромоцитом также может помочь использование радиофармпрепаратов с методами радионуклидной визуализации. МИБГ (Йобенгуан [123I]) является наиболее широко используемым препаратом; 123I-МИБГ в дозе 0,5 мКи вводят внутривенно, и в 1, 2 и 3 дни проводят сканирование. Нормальная надпочечниковая ткань редко поглощает изотоп; феохромоцитома же поглощает его в 85% случаев. Обычно выявляются опухоли только тех размеров, которые обнаруживаются и с помощью КТ или МРТ, но исследование с 123I-МИБГ может подтвердить, что выявленное образование является источником катехоламинов. 131I-МИБГ исследование является менее чувствительным методом.

Следует обращать внимание на признаки сопутствующих генетических синдромов (например, пятна цвета «кофе с молоком» указывают на нейрофиброматоз). Нужно оценивать возможность присутствия МЭН, определяя уровень кальцитонина в сыворотке и проводя все другие исследования, на необходимость которых указывают клинические данные. Многие центры в плановом порядке проводят генетическое тестирование, особенно если феохромоцитома затрагивает симпатические параганглии.

Лечение


Устранение артериальной гипертензии с помощью комбинации альфа- и бета-блокаторов

Хирургическое удаление опухоли с тщательным периоперационным контролем АД и объема циркулирующей крови

Методом выбора является хирургическое удаление опухоли. Операцию обычно проводят лишь после устранения гипертензии, для чего используют сочетание альфа- и бета-блокаторов (обычно феноксибензамин по 20-40 мг перорально 3 раза/день и пропранолол по 20-40 мг перорально 3 раза/день). Бета-блокаторы не следует применять вплоть до достижения эффективных результатов альфа-блокады. Некоторые альфа-блокаторы, такие как доксазозин, обладают достаточной эффективностью и лучше переносятся больными.

Наиболее эффективная и безопасная предоперационная альфа-блокада достигается путем внутривенного введения 0,5 мг/кг феноксибензамина с 0,9% физиологическим раствором на протяжении 2 часов в течение 3 дней перед операцией, но обычно очень эффективно применение феноксибензамина перорально, поскольку такое объемное уравновешивание возможно за 7-14 дней. При развитии гипертонического криза до и во время операции можно вводить нитропруссид. При двусторонних опухолях (как это характерно для МЭН) до и во время операции вводят достаточные количества гидрокортизона (100 мг внутривенно 2 раза в день), чтобы избежать острой надпочечниковой недостаточности после двусторонней адреналэктомии.

В большинстве случаев феохромоцитомы можно удалять лапароскопически. Необходимо непрерывно контролировать АД с помощью интраартериального катетера и тщательно следить за объемом циркулирующей крови. Для вводной анестезии следует использовать антиаритмические препараты (например, тиобарбитураты) и поддерживать наркоз ингалируемыми средствами (такими как энфлуран, изофлуран). Приступы гипертензии во время операции купируются инъекциями фентоламина (1-5 мг внутривенно) или инфузионным введением нитропруссида натрия (2-4 мкг/кг/мин), а тахиаритмии – пропранололом (0,5-2 мг внутривенно). При необходимости мышечной релаксации лучше применять средства, не высвобождающие гистамин. Атропин перед операцией использовать нельзя.

Кровопотерю при удалении опухоли следует заранее компенсировать путем переливания крови (1-2 единиц) перед операцией. При хорошем предоперационном контроле АД для увеличения ОЦК рекомендуется диета с высоким содержанием соли. В случае гипотензии следует рассмотреть целесообразность инфузионного введения норадреналина, 4–12 мг/л в растворе декстрозы. При недостаточной реакции на норадреналин можно использовать гидрокортизон (100 мг внутривенно), но обычно требуется только достаточное восполнение потерь жидкости.

При злокачественных метастазирующих феохромоцитомах применяют альфа- и бета-блокаторы. Опухоль может развиваться медленно и относительно поздно приводит к смерти больных. Однако АД удается контролировать даже при быстром росте опухоли. Введение 131I-МИБГ помогает смягчить симптомы у пациентов с остаточными явлениями. Для уменьшения синтеза катехоламинов у пациентов, чье АД трудно контролировать, может быть использован метирозин – ингибитор тирозингидроксилазы. При болях в костях применяют лучевую терапию. Химиотерапия редко бывает эффективной, но наиболее распространенным протоколом лечения является комбинация циклофосфамида, винкристина и дакарбазина. Недавно были получены обнадеживающие результаты при применении химиотерапии с темозоломидом и таргетной терапии с сунитинибом.

Основные положения

• Гипертензия бывает как постоянной, так и эпизодической.
  

• Диагноз устанавливают на основании высоких уровней метаболитов катехоламинов (как правило, метанефринов) в сыворотке или моче.
  

• Локализацию опухолей следует проводить с помощью методов диагностической визуализации, иногда используя меченные радиоактивным изотопом соединения.
  

• Перед удалением опухоли применяют сочетание альфа- и бета-блокаторов.